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CIOMSワーキング・グループ Ⅵ 報告書 第4章より
「臨床試験における安全性データの収集と管理」の紹介 第1回〈全3回〉
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2. 因果関係評価
 治験担当医師は重篤な有害事象を知り得た場合、直ちにスポンサーに報告しなければならない。そして、臨床的判断によって、治験薬との潜在的な関連性を評価するべきである。個別症例の報告に際して因果関係を見極めることは、特にランダム化比較試験では「時間の無駄である」という意見をもっている人がいる。個別症例の因果関係評価は治験担当医師にとってもスポンサーにとっても困難であるが、治験担当医師の意見は、規制当局への緊急報告の必要性をスポンサーが判断する際(個別症例の因果関係に依存した要求であるため)の助けとなる。複数の症例や集積データの解析に基づいた因果関係評価のほうがほとんど常に有意義であり、同意説明文書、試験デザイン、重要な安全性情報の改訂を含め、試験実施に大きな影響を与えることが多い。集積されたデータに基づく評価は、最終的により信頼性の高い情報となるが、治験担当医師による個別の有害事象に対する因果関係評価は、重要な安全性の問題を早期に発見する役割を担い、特に稀な事象の理解に役立つ。医師は、被験薬や介入治療に関係しているかもしれない患者のいつもと違う変化をとらえるため最も良い場所にいる。医師は、患者のベースラインの状態を知っているはずで、それ故、その患者がどのような経過をたどり得るか推測できるはずである。したがって、被験薬や介入治療と有害事象との因果関係についての医師の意見は、SAEの報告に際して、要求されるべきなのである。非重篤な有害事象に対する医師の因果関係評価を収集することはほとんど価値を追加せず、日常的に規制当局への報告をする必要もない。

CIOMS ワーキング・グループ Ⅵ の推奨:
医師に対して非重篤な有害事象の因果関係を常時求めないことが推奨される。しかし、注目すべき非重篤な有害事象のように、医師の評価が有用で重要な場合もあり得る。

[訳者注]

すべての非重篤な有害事象について、個別症例における因果関係評価を求めることに警鐘を鳴らしている。すぐ後で説明があるように、「因果関係評価がどうであったかによらず、集積されたデータの分析が、すべてのデータを対象に実施される」べきであり、個別症例の因果関係評価を収集しなければ、従来スポンサーが疎かであった集積されたデータに基づく因果関係評価を促すことにもなる。訳者らも大賛成である。

企業は、重篤な有害事象の原因が被験薬である可能性(もっともらしさ)をカテゴリー分けするために、さまざまな方法や用語を用いて医師に尋ねる。たとえば、「多分関連あり(likely)」、「多分関連なし(unlikely)」、「おそらく関連あり(possible)」、「関連がある可能性が高い(probable)」、「確実に関連あり(definite)」、「確実に関連なし(definitely not)」、「可能性は低い(remote likelihood)」、「因果関係を否定できない(cannot-be-ruled-out)」のような用語が用いられてきた。さまざまな企業が因果関係の程度に異なったものさしを与えかねないさまざまな方法を用いてきたが、われわれは次のように提案する。

CIOMS ワーキング・グループ Ⅵ の推奨:
CIOMS ワーキング・グループ Ⅵ は、重篤な有害事象の因果関係は、簡潔に二者択一(関連がある、ない)で医師に尋ねることを推奨する。

有害事象の因果関係を確定的に「あり」「なし」と判断するのに十分な情報や経験がある場合は限られており、データ解析や規制当局への報告をするときに、因果関係にさまざまな勾配をつけることは、ほとんど、あるいはまったく利点がない。第一義的には、(個別症例の)因果関係の判断は、個別症例を規制当局への報告を行うべきかを決めるための優先順位付けの手段として主に用いられる。用語(probably、possibly、likelyなど)の意味や重み付けについては、同じ言語を用いる人々の間でもほとんど合意がなく、言語が違えばなおさらである。こうすれば良いのではないかといわれてきた方法の1つは、治験薬が有害事象の原因である「合理的な可能性がある」「合理的な可能性がない」を簡潔に尋ねる方法である。あるいは、「合理的な可能性がありますか?」と尋ね、「はい」「いいえ」を選択させる方法である。因果関係評価がどうであったかによらず、集積されたデータの分析は、すべてのデータを対象に実施されるものである。「不明」「因果関係を否定できない」を用いることも安全性の懸念を早期に見極める際にほとんど価値を追加しない。因果関係を暗示する「因果関係を否定できない」を用いることは、過剰な報告を助長し、(新たなリスクを発見しようとする)システムに膨大なノイズを混入させることになろう。個別症例の報告において、有害事象の原因となる薬の役割を完全に否定することなど事実上不可能である。

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